COVID-19関連追加(2020610日)

 

COVID-19の神経合併症のレビュー,COVID-19関連ギランバレー症候群の報告,嗅覚消失を呈した例の脳MRI所見,について3編.

 

【コロナウイルスの神経への病原性と神経合併症】

Zubair AS, et al. Neuropathogenesis and Neurologic Manifestations of the Coronaviruses in the Age of Coronavirus Disease 2019 A Review.

JAMA Neurol. May 29, 2020. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.2065.

Introduction

COVID-19の神経症状や神経疾患の報告が相次いでいる1)-4)2つのヒトコロナウイルス(CoV),MERS-CoVSARS-CoV-1は稀ではあるが神経疾患と関連がある報告が散見される.ここで,SARS-CoV-2は神経親和性があるのかどうか,感染後合併症としての神経症状なのかどうか,という疑問が上がる.SARS-CoV-2が中枢神経(CNS: central nervous system)にどの程度傷害を与えるのか,神経症状は感染に続発したメカニズムなのか,まだ答えはない.

Neurotropic Coronaviruses

コロナウイルスは大きく,エンベロープを有するRNAウイルスであり3種類に分かれる:アルファコロナウイルス,ベータコロナウイルス,ガンマコロナウイルスである5).これらのウイルスはヒトや多くの動物に感染し,上気道・下気道疾患,胃腸疾患,神経疾患,肝臓疾患の原因になる6)7).ヒトに感染するコロナウイルスは7つあり,human coronavirusHCoV-229EHCoV-NL63HCoV-HKU1HCoV-OC43MERS-CoVSARS-CoV-1,そしてSARS-CoV-2である8).ベータコロナウイルスのSARS-CoV-2SARS-CoV-1MERS-CoVはヒトにおける重症疾患と関連がある1)3)8)HCoVは気道疾患と関連があるが,HCoV-229EHCoV-OC43,そしてSARS-CoV-13つのHCoVは神経に感染する

HCoV-OC43:

HCoV-OC43の神経侵入能力については多くの研究がある.神経細胞内における増殖がin vitro培養で示されている9).オリゴデンドロサイト,アストロサイト,ミクログリア,ニューロンはHCoV-OC43に対して感受性があり,ミクログリアを除き感染は持続しうる10).ネズミ科の動物モデルにおいて,HCoV-OC43は経鼻的にCNSへ侵入し,そこから感染が拡大する.神経へのダメージはウイルスによる直接的なものであり,免疫依存性ではない11).マウスにおいて,CNSへのダメージは脳炎や一過性弛緩性麻痺など様々な神経症状を起こす12)

ヒトにおいては,MSで亡くなった患者の剖検による脳組織にウイルスRNAが認められた研究13)14)を踏まえると,HCoV-OC43多発性硬化症(MS: multiple sclerosisと関連があるMS患者20例のうち10例のCSFHCoV-OC43 RNAが認められたという報告がある15)HCoV-OC43感染による脱随のメカニズムは不明であるが,ミエリン(髄鞘)

に対する交差反応としてのHCoV-OC43に対する獲得免疫反応によるのかもしれない.事実,MS患者の末梢T細胞クローンはHCoV-OC43とミエリン抗原に対して交差反応を示した16).脱随疾患に加えて,HCoV-OC43感染に関連した脳炎を発症した重症免疫抑制状態であった小児の脳組織にHCoV-OC43 RNAを認めた報告がある17)18)

SARS-CoV-1:

20022003年のSARSパンデミックにおいて,神経合併症の報告がなされた19).台湾からは軸索型Guillain-Barré症候群GBS3例,脳梗塞5例の報告がなされた20)21).コンタミネーションの可能性もあるが,CSF中のSARS-CoV-1 PCRが陽性の患者が痙攣を起こした報告もある22).また,SARSで亡くなった患者の剖検脳組織にSARS-CoV-1が検出され,特に皮質や海馬のニューロンの細胞質に認められ,ときに神経浮腫や細胞核変性と関連があったという報告もある23)24)脳炎で亡くなった患者の剖検脳組織では,神経壊死,クリア細胞過形成,単球やT細胞の浸潤が認められた25).また,電子顕微鏡による観察では,ウイルスは可視され,様々な組織からSARS-CoV-1 RNAが検出されている25)ネズミ科動物モデルにおいて,SARS-CoV-1は嗅球からCNSへ侵入し,急速なシナプス経由で感染が広がる(transsynaptic spread.特に炎症細胞浸潤を認めることなく,ウイルス感染は神経傷害・神経死の原因になる2)

MERS-CoV:

2012年にthe Middle East respiratory syndrome CoVMERS-CoV)が初めて認められ,2494例の感染が報告され,死亡率は34.4%であった26)SARS-CoV-2SARS-CoV-2と異なり,MERS-CoVDPP4dipeptidyl peptidase 4)受容体と結合し細胞内へ侵入するDPP4は上皮,血管内皮,そして脳などに広範に発現している27)28).ヒトにMERS-CoVが神経合併症を起こした報告は散見される.70例の報告では,けいれん6例(9%),頭痛9例(13%),混迷18例(26%)が認められた29)MERS-CoVによる重症神経疾患患者の報告では,脳脊髄炎脳炎,広範な脳梗塞が認められた30)GBS3例,Bickerstaff型脳幹脳炎(Bickerstaff brainstem encephalitis1例の報告もある4).しかし,ネズミ科動物モデルにおいては,MERS-CoVは経鼻的に侵入しCNSへ感染するが,ヒトのCNSからウイルスは検出されなかったという28)

Mouse Hepatitis Virus:

歴史的にコロナウイルスの神経親和性はネズミ科動物のmouse hepatitis virusにて示されてきた.マウスにおいて,このウイルスは致死性脳脊髄炎から脱随疾患まで様々な神経疾患を引き起こす.Mouse hepatitis virusは血液あるいは経鼻的な経路を介してCNSへ侵入する31)32).ひとたびCNSに侵入すると,ウイルスはCD-8 T細胞,ナチュラルキラー細胞,好中球など免疫細胞の浸潤と関連する.またIL-6といった炎症性サイトカインの増加も認められる33)

<SARS-CoV-2

SARS-CoV-2はシーケンスによるとSARS-CoV-2と非常に近い相同性を持つ.これらのウイルスは哺乳類の宿主細胞上のACE2受容体と結合するウイルス表面にあるスパイクプロテインを使い,結合した後にTMPRSS2で切断され,スパイクプロテインが活性化する34)ACE2受容体の存在が組織へのウイルス親和性を決定するが,ACE2の発現は,体幹は気道上皮,腎細胞,小腸,肺実質,そして血管内皮に,そしてCNSにも広範に分布している(Figure 1.ヒト脳における特異的な細胞性および空間的分布が判明しつつある.

最近の報告(まだ査読されていない)ではACE2の発現はニューロン,アストロサイト,オリゴデンドロサイトに認められる35).またACE2の発現は,黒質(substantia nigra),脳室(ventricle),中側頭回(middle temporal gyrus),後帯状皮質(posterior cingulate cortex),嗅球(olfactory bulb)に強く認められる.この研究はヒトのACE2発現とマウス大脳を比較し,同様の発現パターンを証明している.その他のネズミ科の動物モデルにおいて,ACE2の発現は運動野,ニューロンの細胞質,グリア細胞,そして脳幹の交感神経経路に認められている36)37).神経細胞培養では,ACE2の発現は細胞膜表面,細胞質内の両方に認められた38).脳におけるACE2の広範な発現は,SARS-CoV-1と同様にSARS-CoV-2CNSを通してニューロンやグリア細胞に感染する可能性がある.

Figure 1: Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Expression in the Brain.

Emerging data suggest that ACE2 receptors are expressed in multiple regions of the human and mouse brain, including the motor cortex, posterior cingulate cortex, ventricles, substantia nigra, olfactory bulb, middle temporal gyrus, ventrolateral medulla, nucleus of tractus solitarius, and dorsal motor nucleus of the vagus nerve (A) and on several key cell types that make up the central nervous system, including neurons, microglia, astrocytes, and oligodendrocytes (B).35-37 C, ACE2 receptors on a medullary neuron binding to the SPIKE protein on severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). This figure was created by an author (L.S.M.) using the website https://app.biorender.com.

 

[Potential Mechanisms of Neuroinvasion]

COVID-19患者に神経学的合併症の報告はあるが,ヒトにおいてSARS-CoV-2が神経親和性を持つかどうか明らかではない.感染したニューロンを通過するシナプス伝達(Figure 2),嗅神経を介した侵入(Figure 2),血管内皮の感染(Figure 3),脳血液関門(blood-brain barrier: BBB)(Figure 3)など様々な経路からウイルスが神経へ侵入することは確かである.

Transsynaptic Spread:

ヒトあるいはヒト以外のコロナウイルスが末梢神経接合部に侵入し,シナプスに沿って逆行性に拡散され,CNSに到達する多くのエビデンスが存在する12)39)Figure 2HCoV-OC43HEV67(血球凝集性脳脊髄炎ウイルス),鶏伝染性気管支炎ウイルスなどいくつかのコロナウイルスにおいてシナプス伝達が示されている12).例えば子豚やラットにおいて,HEV67は口鼻腔に侵入し,鼻粘膜,肺上皮,そして小腸に感染する.そして末梢神経に感染し,後根神経節(dorsal root ganglion)へ逆行性に広がり,延髄ニューロン(medullary neurons)で終わる40).膜被覆依存性エンドサイトーシスあるいはエクソサイトーシス経路(membrane coating-mediated endocytotic or exocytotic pathway)によってHEV67は運動野ニューロンに運ばれる40).同様に,小胞依存性分泌経路(vesicle-mediated secretory pathway)によってHEV67はニューロンと衛星細胞(satellite cells)に広がる41).ニューロン内の細胞内拡散のために,高速軸索輸送(fast axonal transport)は分子を逆行性あるいは順行性に移動させるために軸索微小管(axonal microtubules)を使う12)42).単純ヘルペスウイルス,HIVHCoV-OC43はいずれもニューロンの細胞に感染するために逆行性軸索輸送を用いることが示されている42)

COVID-19パンデミックにおいて,呼吸器症状の有無を問わない嗅覚異常および味覚異常の報告が相次いだ43)CNSに侵入するSARS-CoV-2にとって,嗅神経を使って直接侵入する経路は新たなメカニズムである可能性がある(Figure 2ACE2発現するトランスジェニックマウス動物モデルにおいて,経鼻的にSARS-CoV-1を感染させられたマウスでは,ウイルスは“transcribrial route”を介してCNSへ侵入する44)45).ネズミ科動物モデルにおいて同様の結果がMERS-CoVHCoV-OCR43でも示されている11)28)事実,マウスモデルにおける嗅神経の化学的な遮断によってCNSHCoV-OCR43が侵入するのを防ぐことが示されているSARS-CoV-2が,同様に”transcribial route“を介してCNSに広がるかどうかは明らかではない.最近の報告(まだ査読されていない)では嗅上皮の支持細胞(sustentacular cell)や幹細胞にACE2が発現するためSARS-CoV-2に対して感受性がある一方で,嗅感覚ニューロン(olfactory sensory neurons)にはACE2が発現していない(これはSARS-CoV-2は神経細胞(nerve cells)へアクセスすることができないことを示唆する)ことが示されている46)47)これらの暫定的な見解によると,臨床的な嗅覚消失の背景にはむしろ神経傷害というよりも嗅上皮の傷害が存在することが示されている.さらなる動物モデルや剖検による研究が明らかにするだろう.

Blood-Brain Barrier Spread:

BBBを通してSARS-CoV-2が広がるメカニズムには2つの可能性がある.BBBは血管内皮,アストロサイト,周皮細胞(pericytes),そして細胞外マトリックスによって構成される48).血管内皮細胞は密着結合(tight junction)によって結合し,BBBの浸透性を調節する.まず1つ目のメカニズムは,血管内皮細胞を通過して感染が運ばれるというものである(Figure 3.体中に分布する内皮はACE2が発現しており,SARS-CoV-2の感染リスクを持つ.剖検例の検討では,毛細血管内皮や前頭葉のニューロンにSARS-CoV-2ウイルス粒子の存在が確認されている49).ニューロンには膨張した小胞内に捉えられたウイルス粒子が認められる.電子顕微鏡にて内皮細胞を通過してウイルス粒子のエンドサイトーシスおよびエクソサイトーシスが認められる.アルボウイルスは内皮細胞に侵入し,BBBを通過してCNSへ入るためにウイルスを複製することなく,同様の運搬メカニズムをとる50).ひとたびウイルスが血管や神経組織へアクセスすると,ウイルス出芽機構のサイクルが開始され,ウイルスがニューロン,グリア,血管上のACE2に結合するのと同様の,血管や神経組織のさらなる傷害が生じる51)

2つ目のメカニズムはBBBを通過する白血球の感染を介するものであり,“トロイの木馬”機構と言われる(Figure 3.このメカニズムはHIVにおいてよく記述されており,感染した免疫細胞がBBBを通過する血液からCNSへ感染が広がる42)53)SARS-CoV-1はリンパ球,顆粒球,単球系に感染し,それらはいずれもACE2が発現している24)54)-56)SARS-CoV-2も同様の細胞に感染するだろう.Tリンパ球はSARS-CoV-2の感染を許容するが,ウイルス複製を支持しないことが示されている57)COVID-19の特徴である全身性の炎症はBBBの透過性を増強し,結果として感染した免疫細胞,サイトカイン,そしておそらくはウイルスそのものがCNSへ広がっていく58)

 

Figure 2: Transsynaptic Viral Spread

A, Coronavirus (CoV) has been shown to spread via the transcribrial route from the olfactory epithelium along the olfactory nerve to the olfactory bulb within the central nervous system. B, CoV has been shown to spread retrograde via transsynaptic transfer using an endocytosis or exocytosis mechanism and a fast axonal transport (FAT) mechanism of vesicle transport to move virus along microtubules back to neuronal cell bodies. This figure was created by an author (L.S.M.) using the website https://app.biorender.com.

 

Figure 3: Mechanisms of Spread Across the Blood-Brain Barrier

A, Infected vascular endothelial cells have been shown to spread severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) to glial cells in the central nervous system. B, Known as the Trojan horse mechanism, infected leukocytes can cross the blood-brain barrier to infect the central nervous system. CoV indicates coronavirus. This figure was created by an author (L.S.M.) using the website https://app.biorender.com.

 

 

 

Neurologic Manifestations

COVID-19における神経症状の情報は少ない.中国武漢市におけるCOVID-19入院患者214例における神経所見の報告がある59).フランスから,COVID-19患者58例のうち49例が,錯乱,脳症,現症としての皮質脊髄路サインが認められ,そしてMRIにて軟膜の増強とパーフュージョン異常所見が認められたと報告された60)

最もコモンな神経症状は,頭痛嗅覚消失味覚消失であるその他の神経症状は,脳卒中(stroke),意識障害,昏睡,けいれん,そして脳症である

[頭痛]

頭痛はCOVID-19の最もコモンな初発症状の1つである.最近のケースシリーズでも,頭痛は発熱,咳,咽頭痛,そして息切れに随伴する優位な症状であった61).有病率は報告によって異なるがCOVID-19患者の1/3までは影響する可能性がある.頭痛は髄膜炎,脳炎,血管炎,そして頭蓋内圧亢進の合併症としてよく知られているが,COVID-19における病態生理学的な関連については知られていない.侵害受容性感覚ニューロンをトリガーするサイトカインやケモカインによる頭痛症候群において神経炎症機構が発動する64)COVID-19の様々なステージにおけるマクロファージによるサイトカインやケモカインの放出は“痛み”を引き起こすメカニズムを惹起する65)頻度や重症度の変化を伴い,発熱など全身症状が出現し,暫定的な治療が無効である頭痛の副因として患者を(COVID-19が背景にあるかもしれない)観察することは必須である

[嗅覚消失・味覚消失]

嗅覚消失と味覚消失の有病率は報告によって広く差がある.中国武漢市のCOVID-19入院患者の報告では味覚低下は5.6%,嗅覚低下は5.1%とされる一方で,イタリアからは19.4%に何らかの化学感覚機能不全が認められると報告されている66).ドイツの報告では,嗅覚異常は88.5%,味覚異常は67%とされ,鼻閉がない患者の79.7%に嗅覚低下が認められた67).また嗅覚消失はインフルエンザのようなその他の呼吸器感染において認められる66)68)COVID-19において嗅覚消失は典型的には鼻粘膜腫脹や鼻炎を伴わないCOVID-19の初期症状としての嗅覚消失の報告を考えると,嗅覚消失専門の検査を行うことによってCOVID-19の早期発見に有用である可能性がある

[意識障害]

Maoらは中国武漢市におけるCOVID-19入院患者の37%に意識障害が認められたと報告した59)COVID-19患者の意識状態の変化には脳実質への直接感染や傷害,中毒性代謝性脳症,けいれん,脱随疾患など,いくつかのメカニズムが関与している可能性が考えられる.

中毒性代謝性脳症(Toxic-Metabolic Encephalopathy:

脳症の特徴は,注意欠如(impaired attention),興奮(arousal),混乱(confusion),無関心(lethargy),せん妄(delirium),昏睡(coma)である69).せん妄のリスク因子として,年齢,背景にある認知症・認知機能低下,複数の基礎疾患,感染,もともと低下している機能的ベースライン(poor functional baseline),低栄養が挙げられる70).多くの代謝性・内分泌障害(低ナトリウム血症・高ナトリウム血症,低カルシウム血症・高カルシウム血症,腎障害,肝障害,そして低血糖・高血糖など)は脳症のさらなるリスクとなる.敗血症と引き続き起こる炎症やサイトカインストームもまた脳症の原因になり,IL-6IL-8IL-10TNFα(tumor necrosis factorα)は混乱(confusion)に影響する71)

COVID-19入院患者にはサイトカインストーム,重症炎症,敗血症,そして腎機能不全といった多くの中毒性代謝性障害を呈することがある.重症COVID-19の特徴は,IL-2IL-6IL-7GCSFgranulocyte-colony-stimulating factor),インターフェロンγ誘導性タンパク10interferon-γ inducible protein 10),MCP-1monocyte chemoattractant protein 1),MIP-1α(macrophage inflammatory protein 1-α),そしてTNFαの増加がみられることである72)重症例では,リスク因子代謝異常とともに,サイトカインストームが著明に中毒性代謝性脳症に寄与すると考えられる

脳炎:

MERS-CoVSARS-CoV-1,そしてSARS-CoV-2CNSに侵入し,脳炎を起こす可能性がある.しかし最近の報告では,SARS-CoV-2に続発した脳炎の明らかなエビデンスはない.日本からCOVID-19に関連した疑いのある髄膜脳炎の症例が報告された73).この患者は頭痛,発熱,そして痙攣を呈していた.MRIでは,拡散強調画像における右側頭葉の高信号,海馬の萎縮,脳室炎を認め,脳脊髄液(CSF)からSARS-CoV-2 RNAが検出された.しかし報告された患者のいくつかの症状がその他の原因による痙攣を背景にしている可能性を否定しきれていない.またむしろ直接的なウイルス性脳炎というよりも,典型的な傍感染性免疫介在性症候群(peri-infectious immune-mediated syndrome)である急性壊死性脳症が疑われた症例の報告もある74)MRIでは,出血性変化や両側視床,内側側頭葉,そして島葉皮質下(subinsular region)の周辺性の増強所見を認めた74)CSF中の高レベルの炎症性サイトカインによってBBBは破壊され,浸透性が増し,次々にウイルスが侵入したのかもしれない74)

[痙攣]

痙攣は意識障害を起こし,その他のコロナウイルスの合併症として報告されてきた.サブクリニカルな痙攣は致死例のおおよそ10%に認められ75)“てんかん”患者は重症感染症を背景にした痙攣のハイリスク群である76).我々のacademic medical centerでも,てんかんを有するCOVID-19患者は痙攣を生じる比率が高かった.

COVID-19患者304例において痙攣を認めたのは,新たな痙攣を診断されていない例において,わずか2イベントのみであった77).この研究は後ろ向き研究であり,脳波や画像検査を行っていないため限定的である77)てんかんの既往がないCOVID-19患者が多発性強直間代性痙攣(multiple apparent tonic-clonic seizures)を発症した症例78)の報告があるが,診断されていないてんかんが背景にあったのか,あるいはCNSにウイルスが侵入したことによる直接的な影響なのか明らかではない.さらなる検討が必要である.

[脳卒中と血管イベント]

Maoらは中国武漢市においてCOVID-19入院患者の5%に脳卒中を認めたと報告した59).より詳細にこの集団の脳血管障害を検討した研究では急性脳梗塞11例に認められ,うち1例に脳静脈同血栓症1例に脳内出血を認めた79)脳血管障害を認めた患者は高齢であり,COVID-19重症例であり,心血管疾患が背景にあり,著明にCRPDダイマーが高値であり,過剰な凝固能亢進が示唆された79).一方ニューヨークの報告ではCOVID-19が背景にある50歳未満の若年者に大血管の脳梗塞が認められすべての年齢に感受性があることがわかる80)

COVID-19における脳血管障害の病態生理には様々な因子が関与する.コモンな臨床検査所見は白血球数,CRPDダイマー,フェリチン,そしてLDHの増加である81).中等症や脳卒中を起こしやすい患者(increased likelihood)と比べると重症例では炎症性マーカーが上昇し過剰な凝固亢進が認められる59)

より特異的なウイルスのメカニズムによって脳卒中のリスクが増加するかもしれない.血管内皮細胞にウイルスが感染し,引き続いて血管系が傷害された結果,虚血や出血リスクが高まるかもしれないウイルス感染によって脳卒中リスクは増加し,しばしば全身性炎症を介して,血栓や血管炎が生じる82)83)SARS-CoV-1宿主の剖検では,全身性の血管炎と脳における細静脈の血管炎が示されている23)

[ギランバレー症候群と末梢神経障害]

ギランバレー症候群(Guillain-Barré syndrome: GBS)は急性炎症性脱随多発神経症(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy: AIDP)として知られる,胃腸症状や呼吸症状の後に発病する疾患である84)GBSは,感染したウイルスが末梢神経の構造物と同じエピトープを共有し,自己反応性T細胞あるいはB細胞(autoreactive)を刺激する分子模倣機構(molecular mimicry mechanismを介して起こると考えられているウイルスと戦うために免疫機構によって産生された自己抗体が末梢神経の構造物と交差反応を起こし結合することによって神経機能不全が生じるAIDPAMANacute motor axonal neuropathy)バリアントはSARS-CoV-1感染後に生じることがわかっている20)AIDPAMANBickerstaff型脳幹脳炎(Bickerstaff brainstem encephalitis)がMERS-CoV感染に併発した報告がある4)

最近,イタリアからCOVID-19に関連したGBSのケースシリーズが報告された85)4例において,下肢の脱力と感覚異常が認められた.ウイルス感染症状の平均5-10日後に症状を認めたという.筋電図ではAIDP2例,AMAN3例認められた.イランからのAMANの報告86)や,イタリアからのMiller-Fisher-variant GBSの報告87)がある.

中国武漢市からCOVID-19に関連した急性横断性脊髄炎(acute transverse myelitisが報告された88)MRIや脳脊髄液所見はないが,患者はTh10以下の痛覚消失と感覚異常を伴った弛緩性下肢麻痺を呈しており,ステロイドと免疫グロブリン静注が奏功したという.

COVID-19の最新治療のCNSへの影響>

[クロロキンとヒドロキシクロロキン]

神経毒性として焦燥,精神病(psychosis),末梢神経障害,神経筋障害が報告されている92)93).ヒドロキシクロロキンは重症筋無力症を増悪させることが知られており,投薬は禁忌である.また痙攣発症閾値を下げ,ラコサミド(®ビムパット)やラモトリギン(®ラミクタール)様々な抗てんかん薬に影響する94)-96)

[トシリズマブ]

頭痛やめまい感といった神経毒性の報告があり,多発局在性の大脳血栓性微小血管症(multifocal cerebral thrombotic microangiopathy)の稀少報告がされている100)

[レムデシビル]

現時点では神経毒性の報告はほとんどない.

<神経学的ケアが必要な患者への特別な考慮>

神経学的なケアが必要な患者の多くは,COVID-19の重症化に寄与する複雑な状況と合併症を持っている.65歳を超える高齢者,skilled nursing facility居住者,肺疾患・心疾患・肝臓疾患・肥満(BMI >40)・透析が必要な腎疾患,免疫抑制状態などを有する者は重症化のリスクがある102)

[多発性硬化症(MS: multiple sclerosis]

MSをコントロールする治療には免疫抑制効果がありCOVID-19重症化のリスクになるThe National MS SocietyはすべてのMS患者に治療を継続するよう推奨している103)COVID-19がない患者における急性のMS再発に対してステロイドを使用することは安全としている.もしSARS-CoV-2曝露のハイリスクがある場合,そして追加の免疫抑制治療を考慮する場合のMS患者に対して,the MS International Federationはインターフェロン,グラチラマー酢酸塩(glatiramer acetate),ナタリズマブ(®タイサブリ)への治療変更のリスクとベネフィットを考えるべきであると推奨している104)The National MS Societythe Consortium of MS Centersはリサーチ継続のためのデータベース(covims.org)を作成した.

[神経筋疾患]

神経筋疾患をもつ患者にはCOVID-19を増悪させる要因がある.多くの神経筋疾患は免疫抑制剤で治療されており,それはCOVID-19の重症化リスクとなる.加えて,重症筋無力症やLambert Eaton筋無力症候群は呼吸筋力低下を呈することがあり,それはCOVID-19における重篤な合併症のリスクとなるかもしれない105)The International Myasthenia Gravis/COVID Working Groupは現在の治療を継続するよう推奨している105).免疫抑制治療を受けている患者にとって,より警戒したソーシャルディスタンスとオンライン診療を推奨している105).ヒドロキシクロロキンは重症筋無力症の症状を悪化させるため,投薬は禁忌である.慢性免疫性末梢障害(dysimmune neuropathies)の患者にとって,入院して輸液をすることのリスクとベネフィットはSARS-CoV-2曝露リスクとCOVID-19重症化のリスクに重きを置かれるべきである106)

[てんかん]

てんかんはSARS-CoV-2罹患リスクや重症化リスクを増加させない107).ほとんどすべての抗てんかん薬には免疫抑制効果はなく,COVID-19患者にとって安全である.ウイルス感染と発熱はてんかん患者のてんかん発作を誘発するかもしれない108).臨床医はけいれんを打破する準備をするべきであり,短期間のマネージメントで薬を処方するべきであり,詳細な治療計画を提供するべきである108)

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JAMA Neurology

 

 

 

 

SARS-CoV-2に関連したGuillain-Barré症候群の報告】

Toscano G, et al. Guillain-Barré Syndrome Associated with SARS-CoV-2. N Engl J Med. April 17, 2020. doi: 10.1056/NEJMc2009191.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmc2009191/20200417/images/img_xlarge/nejmc2009191_t1.jpeg

2020228日から321日までに北イタリアの3病院でCOVID-19を発症した後にGuillain-Barré症候群(GBS)を発症した5例を報告する(Table 1).4例は神経症状を認めた時の鼻咽頭スワブでPCRが陽性,1例は鼻咽頭スワブと気管支肺胞洗浄液のPCRは陰性であったが,その後の血清学的検査で陽性(※抗体?血清PCR?記載なし)だった.

GBSの初発症状は4例が下肢の脱力と感覚異常1例が両側顔面神経麻痺とそれに続く運動失調と感覚異常であった4例は36時間から5日の間に弛緩性四肢不全麻痺あるいは四肢麻痺に進展し,うち3例は人工呼吸管理になったCOVID-19の発症からGBSが発症するまでの期間は510であった.自律神経障害を認めた例はなかった.脳脊髄液(CSF)では,2例において蛋白は正常レベルであり,いずれも白血球数は5/mm3未満であった.いずれも抗ガングリオシド抗体は陰性であり,CSF中のSARS-CoV-2 RNAは陰性であった.筋電図では,複合活動電位振幅(compound muscle action potential amplitudes)が小さかったものの認められた;2例は運動遠位潜時(motor distal latencies)が延長していた.3例に初回は線維自発電位(fibrillation potentials)が認められた;別の例では初回は認めなかったが,12日後に認められた.これらの所見は,3例が軸索型GBSaxonal variant of GBS2例が典型的な脱随プロセスに一致していた.ガドリニウム造影MRIでは,2例は背側神経根の増強,1例は顔面神経の増強が認められ,2例は神経に所見を認めなかった.

全例IVIGintravenous immune globulin)が投与された;2例はIVIGセカンドコース,1例は血漿交換が行われた.治療4週間後,2例はICUで人工呼吸管理を継続,2例は弛緩性対麻痺と上肢の動きが不良であったため,リハビリテーションが行われた.そして1例は独歩退院となった.

COVID-19発症とGBS初発症状の間隔は510であり,その他の感染症からの発症のタイミングと同様であったGBSと関連する病原体は多いが,Campylobacter jejuniEpstein-Barr viruscytomegalovirusZika virusが特に傾向が強い.またコロナウイルスとGBSの関連の報告もある1)2)

この5例の観察のみでは重篤な障害と軸索病変がCOVID-19関連GBSの特徴であると決定することは出来ない.胸部画像所見では説明ができない重篤な呼吸不全を認めた場合はGBSの合併を考慮してもよいのかもしれない.

1) Kim JE, Heo JH, Kim HO, et al. Neurological complications during treatment of Middle East respiratory syndrome. J Clin Neurol 2017;13:227-233.

2) Sharma K, Tengsupakul S, Sanchez O, Phaltas R, Maertens P. Guillain-Barré syndrome with unilateral peripheral facial and bulbar palsy in a child: a case report. SAGE Open Med Case Rep 2019;7:2050313X19838750-2050313X19838750.

 

 

 

 

【嗅覚消失を呈したCOVID-19の脳MRI所見】

Politi LS, et al. Magnetic Resonance Imaging Alteration of the Brain in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Anosmia. JAMA Neurol. May 29, 2020.

doi: 10.1001/jamaneurol.2020.2125.

症例は25歳女性.軽い咳が1日続いた後に,強い嗅覚消失と味覚異常を認めた.発熱は認めなかった.3日後に脳MRIを施行した(Figure 1).FLAIRでは右直回(gyrus rectus)の皮質に高信号を認め(Figure 1B),嗅球にわずかに高信号を認めた(Figure 1A.後日PCR検査にてSARS-CoV-2 RNAが検出された.

Figure 1:

28日後に脳MRIを再検した(Figure 2).皮質の高信号は消失し(Figure 2B),嗅球はわずかに高信号が認められるのみであった(Figure 2A

Figure 2:

この嗅球のMRI所見から,SARS-CoV-2は嗅経路(olfactory pathway)を介して侵入し,嗅覚障害の原因になる可能性がある(嗅神経は直回近傍を走行する).また全例に認められるわけではなく,ごく早期に限定した所見なのかもしれない.