COVID-19関連追加(2020619日)

 

【呼吸不全を呈する重症COVID-19のゲノムワイド関連解析(GWAS)】

Ellinghaus D, et al. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure. N Engl J Med. June 17, 2020.

doi: 10.1056/NEJMoa2020283.

 

BACKGROUND

Covid-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2に感染した患者においては臨床像にかなりのばらつきが認められる.ゲノムワイド関連解析(GWASは,Covid-19の進行に関与する潜在的な遺伝的要因を特定できる可能性がある.GWASは,ゲノム全体をほぼカバーするような,50万個以上の一塩基多型(single nucleotide polymorphism: SNP)の遺伝子型を決定し,主にSNPの頻度(対立遺伝子や遺伝子型)と,疾患や量的形質との関連を統計的に調べる方法である

 

METHODS

欧州において SARS-CoV-2 が大流行したイタリアとスペインの中心地にある7つの病院で Covid-19 と重症(呼吸不全と定義した)の患者1980例を対象としたゲノムワイド関連解析を実施した.品質管理を行い,母集団における外れ値を除外した後,イタリアからの患者835例と対照群1255例,スペインからの患者775例と対照群950例を最終解析に含めた.合計で8582968の一塩基多型を解析し,2つの症例対照パネルのメタ解析を行った.

 

RESULTS

主要なメタ解析によって,呼吸不全を伴う重症Covid-19とゲノムワイド有意水準(p< 5×10-8)を示した2つの遺伝子座を発見した:3p21.31遺伝子座rs11385942挿入欠失GAまたはGバリアント(GA対立遺伝子に対するオッズ比OR, 1.77; 95% CI, 1.48 to 2.11; p= 1.15×10-10),および9q34.2遺伝子座rs657152 AまたはC SNPA対立遺伝子に対するOR, 1.32; 95CI, 1.20 to 1.47; p= 4.95×10-8)(Figure 1).

 

3p21.31遺伝子座における関連シグナルは6つの遺伝子,すなわちSLC6A20LZTFL1CCR9FYCO1CXCR6およびXCR1遺伝子であった(Figure 2A

rs11385942のリスク対立遺伝子GAは,CXCR6の発現低下およびSLC6A20の発現増加と関連しており,LZTFL1はヒト肺細胞で強く発現している.3p21.31rs11385942)における塩基配列多様体(the lead variant)のリスク対立遺伝子の頻度は,2つの主要なメタ解析の両方において,人工呼吸管理された患者の方が酸素投与のみを受けた患者よりも高いことが判明した(OR, 1.70; 95 CI, 1.27 to 2.26; p= 3.30×10-4),そして年齢と性別で補正したメタ解析では,以下であった(OR, 1.56; 95 CI, 1.17 to 2.01; p= 0.003.さらに、rs11385942リスク対立遺伝子のホモ接合体であった19例は,非リスク対立遺伝子のヘテロ接合体またはホモ接合体であった1591例よりも年齢が若かった(median 59, IQR, 49 to 68 vs 66, IQR, 56 to 75; p= 0.005).利用可能なバリアントデータベースのエントリーをみると,このリスク対立遺伝子の頻度が世界の母集団で異なることが示唆される.

 

9q34.2遺伝子座における関連シグナルはABO血液型遺伝子座と一致した(Figure 2BABO血液型の分布(3つの異なるSNPの遺伝子型の組み合わせから予測される)は,対象群の分布と比べて,呼吸不全を有するCovid-19患者群では偏っていた.年齢と性別で補正したメタ解析では,血液型Aのリスクは他の血液型よりも高くOR, 1.45; 95 CI, 1.20 to 1.75; p= 1.48×10-4),血液型Oは他の血液型と比較して防御効果が認められたOR, 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.79; p= 1.06×10-5

 

CONCLUSIONS

呼吸不全を伴う重症Covid-19患者における遺伝的感受性遺伝子座として3p21.31遺伝子クラスターを同定し,ABO血型系の関与の可能性を確認した.

(Stein Erik Hagenらによる資金提供)

 

Figure 1: GWAS Summary (Manhattan) Plot of the Meta-analysis Association Statistics Highlighting Two Susceptibility Loci with Genomewide Significance for Severe Covid-19 with Respiratory Failure.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmoa2020283/20200617/images/img_medium/nejmoa2020283_f2.jpeg

 

 

Figure 2: Regional Association Plots of Susceptibility Loci Associated with Severe Covid-19 with Respiratory Failure.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmoa2020283/20200617/images/img_medium/nejmoa2020283_f3.jpeg