COVID-19関連追加(202188日)抗体カクテル療法についてその4

REGEN-COV皮下注射療法について】

O’Brien MP, et al. Subcutaneous REGEN-COV Antibody Combination to Prevent Covid-19. N Engl J Med. Aug 4, 2021.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2109682.

Background

モノクローナル抗体カシリビマブとイムデビマブを組み合わせたREGEN-COV(旧称はREGN-COV2)は,Covid-19のハイリスク者の入院または死亡のリスクを顕著に低減することが示されている.REGEN-COVの皮下投与が,SARS-CoV-2感染者に家庭内曝露による感染リスクが高い人のSARS-CoV-2感染およびそれに続くCovid-19を予防するかどうかは明らかではない.

Methods

TRIAL DESIGN:

この2部構成の無作為化二重盲検プラセボ対照試験において,我々は,感染者と家庭内接触があり,過去に感染していない人のSARS-CoV-2感染予防(パートAと,最近感染した無症候性者の治療(パートBにおける,REGEN-COV皮下投与の有効性と安全性を評価した.本試験は,米国,ルーマニア,モルドバの112施設で実施された.

スクリーニング(ベースライン)時に試験参加者から鼻咽頭スワブと血清を採取し,中央検査室でRT-qPCR検査と血清抗体検査を行った.RT-qPCR検査は,現在進行中のSARS-CoV-2感染を検出するために用いられ,一方,血清検査(抗スパイク[S1]IgA,抗スパイク[S1]IgG,あるいは抗ヌクレオカプシドIgG)で1つ以上の陽性結果が得られた場合は,自然抗体免疫応答がすでに生じている過去または進行中の感染を検出するために用いられた(すなわち,この検査は参加者が血清陽性か血清陰性かを判定するために用いられた).試験のパートAでは,RT-qPCR陰性の参加者を対象とし,パートBではRT-qPCR陽性の参加者を対象とした.パートAとパートBの対象者は相互に相いれないものであり(mutually exclusive),データは異なる階層と異なるアルファ配分で解析された.ここで我々は,パートAの結果について説明する.

試験参加者は,REGEN-COVを総量1200mg(カシリビマブとイムデビマブを各600mg)皮下投与群とプラセボ投与群に無作為に(1:1の比率で)割り付けられ,年齢とSARS-CoV-2を検出するための診断検査の結果によって層別化された.試験は,1日スクリーニング(ベースライン)期間,28日有効性評価期間,および7ヶ月フォローアップ期間で構成された(Figure S1 in the Supplementary ).sentinel participants(最初の12人の青年および30人の成人)の安全性データを確認した後,我々は完全な登録に進んだ.

TRIAL OVERSIGHT:

本試験は,Regeneron Pharmaceuticals社,Covid-19 Prevention Network社,および米国国立アレルギー・感染症研究所が共同で実施した.著者らは,データの完全性と正確性,有害事象の包括的な報告,および試験がプロトコルに忠実であることを保証する.参加者全員が書面によるインフォームド・コンセントを得た.

TRIAL PARTICIPANTS:

指標患者(その家庭で初めてSARS-CoV-2感染の診断を受けた人と定義)の家庭内接触者である無症候性の健康な青年(1217歳)および成人(18歳以上)は,指標患者と28日以上同居する予定であれば参加可能であった.参加者は,指標患者がSARS-CoV-2陽性の検査結果を受けてから96時間以内に無作為化を行い、SARS-CoV-2感染歴のある人は除外された

INTERVENTION AND ASSESSMENTS:

ベースライン(1日目)に,REGEN-COVまたはプラセボを合計1200mg,皮下注射で投与した.治験責任医師は毎週インタビューを行い,前回のインタビュー以降のCovid-19兆候や症状,有害事象の有無を評価した.RT-qPCRによりSARS-CoV-2陽性と判定された参加者については,症状と重症度に関するデータを,解決するまで毎週収集した.

試験参加者から鼻咽頭スワブを採取し,ベースライン時と有効性評価期間中は毎週,RT-qPCRによるSARS-CoV-2検査を行った.陽性と判定された参加者からは,2回陰性と判定されるまで毎週スワブを採取した.解析方法については,既報のとおりである7)

一部の参加者は,Covid-19外来患者を対象にREGEN-COVまたはプラセボ静注のsister trial姉妹試験(COV-20677)-9)に指標患者が参加していたことから,今回の試験に紹介された.参加者はベースライン時にインタビューを受け,指標患者を含む家族の情報を収集した.また,指標患者にREGEN-COVを投与した場合,家庭内接触者の間でのSARS-CoV-2伝播に影響があるかどうかを調べるために,2つの試験の参加者の識別番号を結びつけた.

END POINTS:

本試験のパートAでは,事前指定した主要有効性解析集団は,過去に感染した証拠がなく(RT-qPCR陰性かつ血清陰性),2021128日までに無作為化を受けた参加者で構成された; この集団は,最初の記述的評価(Results section in the Supplementary Appendix)の参加者を除いた.主要有効性エンドポイントは,28日有効性評価期間中にRT-qPCRで確認された症候性SARS-CoV-2感染症を発症した参加者の割合とした.本解析では,症候性Covid-19という広義の定義を用いた.症候性疾患の別の定義(厳密な用語による定義および米国疾病対策センター(CDC)の定義)も副次解析に用いられ,その詳細はSupplementary Appendixの「方法」の項に記載されている.主要エンドポイントおよび主要な副次エンドポイントは,階層的に検証された(Table S1).副次有効性および探索的エンドポイントの全リストは,NEJM.orgのプロトコールに添付されている統計解析計画に記載されている.

安全性エンドポイントには,有害事象および特別に関心のある有害事象(過敏症および注射部位反応,いずれもグレード3以上)が含まれた.安全性エンドポイントは,2021128日までに無作為化を行った参加者から,データカットオフ日の2021311日までに報告された; 安全性集団には,最初の記述的評価の参加者も含まれている.

Results

PARTICIPANTS:

この試験には,最初の記述的評価の対象者を除いた2475人の参加者が含まれた.このうち,RT-qPCR検査でSARS-CoV-2陰性が確認された2067人(83.5%)がパートAの解析対象となった.このうち1505人(72.8%)は,血清学的検査でSARS-CoV-2感染既往の証拠がなかった(すなわち,ベースラインで血清陰性だった).これらの1505人のSARS-CoV-2感染歴のない参加者(主要有効性解析対象集団)を、REGEN-COV753人)またはプラセボ(752人)に割り付けた(Figure S2).

参加者の平均年齢は42.9歳で,45.9%が思春期の少年または男性,9.3%が黒人,40.5%がヒスパニック系またはラテン系と判定された.指標患者と試験に参加していない他の家族を含めた家族人数の中央値は3人(IQR, 2-4人)であった.81.8%の家庭で,RT-qPCR陰性の血清反応陽性者が1人のみで構成されていた(Table 1).血清陽性者のベースライン特性をTable S3に示した.

血清陰性の参加者1505人のうち459人(30.5%)が,SARS-CoV-2に感染した場合,重症Covid-19リスクが高いとされた(Table 1).202163日,米国食品医薬品局(FDA)は,緊急使用許可(EUA)ファクトシートにおいて,感染した場合に重症Covid-19リスクが高いと考えられる人の基準を更新した9).更新された基準によると,BMIの基準が> 35から> 25に変更されており,本試験の合計1137人(75.5%)の参加者は,感染した場合に重症Covid-19リスクが高いと判断された(Table S2).

参加者の約25%は,COV-2067試験でREGEN-COVまたはプラセボを投与された指標患者と同居していた(Table 1).その試験の指標患者へのREGEN-COV投与は,本試験における感染の発生率には影響しなかった; これらの結果はSupplementary Appendixに記載されている.

 

 

Table 1: Demographic and Clinical Characteristics of the Seronegative Population at Baseline.

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PREVENTION OF SARS-COV-2 INFECTION:

全体として,症候性SARS-CoV-2感染症が発症したのは,REGEN-COV群では753人のうち11人(1.5%),プラセボ群では752人のうち59人(7.8%)であった(相対リスク減少, 81.4%; オッズ比0.17; P< 0.001)(Table 2有効性は,REGEN-COVの投与開始後数日で明らかになった(Figure 1AREGEN-COVまたはプラセボの投与後1週間以内に,REGEN-COV群では753人のうち9人(1.2%),プラセボ群では752人のうち32人(4.3%)が症候性SARS-CoV-2感染に罹患した(相対リスク減少, 71. 9%; 2週から第4週では,それぞれ753人のうち2人(0.3%),752人のうち27人(3.6%)が症候性SARS-CoV-2感染症に罹患した(相対的リスク減少, 92.6%; 事後解析)(Table S4).この所見は,症候性SARS-CoV-2感染症の定義を広義(broad-term),厳格(strict-term),CDC定義のいずれにしても同様であった(Table S5; EUAファクトシートの改訂版(事後解析)10)に基づいて重症Covid-19に進行するリスクが高いと判断された参加者(表S6)およびベースラインの血清学的状態(Table S7)においても,同様の所見が得られた.

参加者が症候性であった週数の合計は,REGEN-COV群で12.9週,プラセボ群で187.7週であった(相対差, 93.1%; P< 0.001)(Figure 1B, Table 2このアウトカムは,症候性感染期間の平均が,REGEN-COV群では1.2週間、プラセボ群では3.2週間と,2週間の差があったことに相当する(Figure 1C, Table 2

全体として,無症候性または症候性SARS-CoV-2感染症が発症したのは,REGEN-COV群では753人のうち36人(4.8%),プラセボ群では752人のうち107人(14.2%)であった(相対リスク減少, 66.4%; オッズ比, 0.31; P< 0.001)(Table 2.この所見と一致するように,RT-qPCRで検出可能な無症候性または症候性SARS-CoV-2感染症の合計週数は,REGEN-COV群で41.0週,プラセボ群で231.0週となり,相対差は82.3% (p< 0.001)(Figure 1D, Table 2この所見は,全感染期間の平均がREGEN-COV群で1.1週間,プラセボ群で2.2週間と,約1週間の差があったことに相当する(Figure 1E, Table 2

また,REGEN-COV群では745人のうち12人(1.6%),プラセボ群では749人のうち85人(11.3%)が,鼻咽頭RT-qPCR> 104 copies/mlと定義される高いSARS-CoV-2ウイルス量を有していた(相対リスク減少, 85.8%; オッズ比, 0.13; P< 0.001)(Table 2REGEN-COV投与後に感染した参加者のうち,大多数はウイルス量が少なかった(Table S8.この所見と一致する結果として,SARS-CoV-2ウイルス量が高値であった週数の合計は,REGEN-COV群で14.0週,プラセボ群で136.0週となり,89.6%の相対差があった(Figure 1F, Table 2この知見は,高ウイルス量感染の平均期間がREGEN-COV群で0.4週間,プラセボ群で1.3週間と,約0.9週間の差があったことに相当する(Figure 1G, Table 2

 

 

Table 2: Primary and Key Secondary Efficacy End Points.

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Figure 1: SARS-CoV-2 Infection in the REGEN-COV and Placebo Groups.

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REGEN-COVを投与されたにもかかわらず感染した参加者は,プラセボ群の感染した参加者に比べてピーク時のウイルス量が少なく(Figure 2A),そして高ウイルス量感染(> 104copies/ml)の期間も短かった(Figure S3REGEN-COVは,症候性でも無症候性でも,高いウイルス量を防ぐことができた(Figure 2B, 2C.ウイルス量に関する追加データをTable S9に示す.

Figure 2: Viral Load in Participants with Asymptomatic and Symptomatic Infection.

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SUBANALYSES ACCORDING TO AGE:

思春期(1217歳)の参加者のうち,血清陰性の参加者を対象とした事前指定したサブ解析では,症候性SARS-CoV-2感染症の発生率は,REGEN-COV 群では0%34人のうち0人)であったのに対し,プラセボ群では12%34人のうち4人)となり,100%の相対リスク減少であった(Table S10).血清状態にかかわらず,症候性感染症が発症したのは,REGEN-COV群では46人のうち0人(0%),プラセボ群では43人のうち4人(9%)であった(相対的リスク減少, 100%).

さらに,50歳以上の成人を対象とした事前指定されたサブ解析では,症候性SARS-CoV-2 感染症の発生率は,REGEN-COV群で2.0%295人のうち6人),プラセボ群で9.3%280人のうち26人)であり,78.1%の相対リスク減少であった.65歳以上の成人を対象とした事後有効性解析では,症候性SARS-CoV-2感染症の発生率は,REGEN-COV群で1%76人のうち1人),プラセボ群で13%55人のうち7人)であり,89.7%の相対的リスク減少であった.

SAFETY:

REGEN-COV群では20.2%,プラセボ群では29.0%の参加者に少なくとも1つの有害事象が発生し,そしてそれぞれ16.0%16.5%の参加者にCovid-19以外の有害事象が発生した(Table S11).参加者の2%以上に発生した有害事象は,症候性Covid-19,無症候性Covid-19,頭痛,注射部位反応などであった(Table 3).試験期間中に特に注目すべき有害事象は報告されず,有害事象を理由に試験を中止した参加者もいなかった.

REGEN-COV群では0.8%,プラセボ群では1.1%の参加者に少なくとも1つの重篤な有害事象を経験した(Table S12).REGEN-COV群で発生した重篤な有害事象のうち,治験責任医師がCovid-19REGEN-COV,プラセボのいずれかに関連すると判断したものはなかった.REGEN-COV群ではCovid-19が原因で救急外来を受診,あるいは入院した参加者はいなかったが,プラセボ群では4人が救急外来を受診あるいは入院した.各試験群の安全性集団において,有効性評価期間外に2人の死亡者が発生したが(REGEN-COV1311人のうち2[0.2],プラセボ群1306人のうち2人のうち2[0.2]),これらの死亡者はいずれも治験責任医師によりCovid-19に起因するものではなかった(Table S13).REGEN-COV群では,1人がうっ血性心不全で死亡し,複数の併存疾患があった1人が突然死したが,治験責任医師はCovid-19との関連性はないと判断した.プラセボ群では,1人が銃創により死亡し,1人がCovid-19との関連性がないと治験責任医師が判断した心停止により死亡した.

 

 

Table 3: Adverse Events.

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PHARMACOKINETICS:

カシリビマブとイムデビマブは速やかに吸収され(Figure S4),投与1日後の血清中の平均濃度はそれぞれ22.1mg/l25.8mg/lであった.抗体の血清中の最大濃度は中央値で78日後に最大となった.カシリビマブとイムデビマブの排出は直線的であり,平均半減期はそれぞれ32.4日と27.0日であった.投与28日後の血清中のカシリビマブとイムデビマブの平均濃度は,それぞれ30.4mg/l24.6mg/lであった; これらの濃度はSARS-CoV-2を中和するための推定目標量(20mg/l)を上回っていた.薬物動態解析結果の概要は,Table S14に示している.

Discussion

未感染であり,最近の感染歴もないことが確認された家族において,REGEN-COVの皮下投与は,症候性および全体のSARS-CoV-2感染症を予防し,本剤を投与された参加者の大部分は,有害事象が軽度またはゼロであった.症候性SARS-CoV-2感染症の発生率におけるREGEN-COV投与群とプラセボ投与群の相対リスク減少は約81%であった.REGEN-COVまたはプラセボの投与開始後1週間以内の相対的リスク減少は約72%であり,1週間後には約93%に増加した.高ウイルス量の感染(> 104copies/ml)の相対リスク減少は約86%であり,すべての感染症(症候性および無症候性)の相対リスク減少は約66%であった.SARS-CoV-2感染症が発生した参加者では,REGEN-COV群の方がプラセボ群よりも症状が出る可能性が低かった.REGEN-COVまたはプラセボ投与後に感染し、症候性感染症が確認された参加者では,REGEN-COV群(臨床検査で症候性感染症が確認された参加者は1.5%)の方が、プラセボ群よりも症状の持続期間が2週間短かった.さらに,症候性または無症候性感染症を認めた参加者において,検出可能なRNAの程度と期間(すなわち,ウイルス量のピークとRT-qPCR陽性の週数)は,REGEN-COV群がプラセボ群に比べて顕著に低かった.

有害事象の発生率は,REGEN-COV群よりもプラセボ群の方が数値的に高く,その差はプラセボ群で観察されたCovid-19感染症の数が多かったことに起因している.両群とも,グレード3以上の注射部位反応や過敏症反応は発生しなかった.REGEN-COV群では,プラセボ群の4名と比較して,有効性評価期間中に救急外来を受診あるいは入院した参加者はいなかった.REGEN-COVの皮下投与後,血清中の各抗体の濃度は,投与開始後1日目から28日間の有効性評価期間中,予測される中和目標濃度(前臨床データによる)を十分に上回っていた.

また,主要有効性解析では血清陰性の参加者を対象としたが,ベースラインの血清状態にかかわらず解析を行った結果,REGEN-COVは症候性感染症を予防することが示された.この結果は,REGEN-COVの安全性プロファイルと組み合わせると,クリニックにおける治療方針の決定にポイントオブケアの血清データは必要ないことを示唆している.

これらのデータは,SARS-CoV-2感染および症状を予防するためにREGEN-COVを使用する可能性を支持するものであり,REGEN-COVを使用することで,SARS-CoV-2感染がさらに広がり,伝播することを減少させることができる可能性がある.最近の研究では,REGEN-COVVOCsに対しても活性を維持することが示されている4)-6).我々の試験では,REGEN-COVの皮下投与は有効であり,許容できる安全性プロファイルを有していることも示された.したがって,静脈内注射に必要な医療資源を回避できるため,大きな利益をもたらす可能性がある.

この試験では,28日間の観察期間中,REGEN-COVの単回皮下投与で達成された濃度が症候性感染を予防したことから,REGEN-COVSARS-CoV-2感染のリスクがある人の長期的な予防として使用できる可能性があるまた,同期間において,REGEN-COVを投与された参加者の無症候性感染症の発生率は,プラセボを投与された参加者よりも低かった

 

 

References

1) Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med 2020;382:727-733.

2) World Health Organization. WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19 — 11 March 2020. 2020

(https://www.who.int/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020.)

3) Wu F, Zhao S, Yu B, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature 2020;579:265-269.

4) Baum A, Fulton BO, Wloga E, et al. Antibody cocktail to SARS-CoV-2 spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual antibodies. Science 2020;369:1014-1018.

5) Copin R, Baum A, Wloga E, et al. The monoclonal antibody combination REGEN-COV protects against SARS-CoV-2 mutational escape in preclinical and human studies. Cell 2021 June 5 (Epub ahead of print).

6) Wang P, Nair MS, Liu L, et al. Antibody resistance of SARS-CoV-2 variants B.1.351 and B.1.1.7. Nature 2021;593:130-135.

7) Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGN-COV2, a neutralizing antibody cocktail, in outpatients with Covid-19. N Engl J Med 2021;384:238-251.

8) Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGEN-COV antibody cocktail clinical outcomes study in Covid-19 outpatients. June 6, 2020

(https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.19.21257469v2. ) preprint.

9) Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGEN-COV antibody cocktail in outpatients with Covid-19. June 12, 2020

(https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.09.21257915v1. ) preprint.

10) Fact sheet for health care providers: Emergency Use Authorization (EUA) of REGEN-COV (casirivimab and imdevimab). Tarrytown, NY: Regeneron, 2021

(https://www.regeneron.com/downloads/treatment-covid19-eua-fact-sheet-for-hcp.pdf. )

11) World Health Organization. WHO coronavirus (COVID-19) dashboard. 2021

(https://covid19.who.int/.)

12) Madewell ZJ, Yang Y, Longini IM Jr, Halloran ME, Dean NE. Household transmission of SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 2020;3(12):e2031756-e2031756.

 

Supplementary appendix